新進(jìn)展！西安交通大學(xué)第一/第二附屬醫(yī)院聯(lián)合發(fā)布胃癌治療新靶點(diǎn)！

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(資料圖)

作者：Floyd

導(dǎo)讀：胃癌是一種常見的實(shí)體惡性腫瘤，預(yù)后相對(duì)較差，已成為全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。胃癌是一種具有高度分子和表型異質(zhì)性的疾病。

近日，西安交通大學(xué)第一和第二附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《EMM》上發(fā)表題為“SLC39A10 promotes malignant phenotypes of gastric cancer cells by activating the CK2-mediated MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways”的文章。文章指出，溶質(zhì)載體家族39成員10 (SLC39A10)屬于鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞家族，在B細(xì)胞發(fā)育中起關(guān)鍵作用。數(shù)據(jù)表明SLC39A10在胃癌中是一個(gè)有功能的癌基因，并提示靶向CK2是SLC39A10高表達(dá)胃癌患者的一種替代治療策略。

研究背景

01?

雖然胃癌的診斷方法和治療方法不斷改進(jìn)，但由于胃癌早期癥狀隱匿，缺乏有效的早期篩查，大多數(shù)胃癌患者初診時(shí)已是晚期，導(dǎo)致生存結(jié)局較差。胃癌的發(fā)生發(fā)展通常涉及TP53突變、RAS和BRAF突變、PIK3CA突變、甲基化介導(dǎo)的hMLH1失活，以及HER2、VEGF/VEGFR或炎癥相關(guān)因子COX-2的過表達(dá)等異常導(dǎo)致的多條信號(hào)通路和細(xì)胞因子的失調(diào)。此外，表觀遺傳改變有助于胃癌的發(fā)生和發(fā)展。然而，胃癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未完全闡明。因此，迫切需要更好地了解胃癌的發(fā)病機(jī)制，從而開發(fā)更精準(zhǔn)的方法用于胃癌的早期診斷和預(yù)后評(píng)估，以及更有效的治療策略。

鋅是人體生物活動(dòng)所必需的一種微量元素，據(jù)預(yù)測(cè)，人類基因組編碼的蛋白質(zhì)中約有10%與鋅結(jié)合。鋅是多種酶的催化活性中心，其含量遠(yuǎn)高于銅、鐵等其他微量元素。鋅不僅參與各種酶、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子和其他蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，而且還作為細(xì)胞信號(hào)分子介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和遷移等生理過程。因此，Zn2+在體內(nèi)的不平衡會(huì)導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。有強(qiáng)有力的證據(jù)表明Zn2+與激酶信號(hào)傳導(dǎo)之間存在聯(lián)系。例如，Zn2+與神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞系中ERK依賴性細(xì)胞死亡相關(guān)。補(bǔ)充Zn2+可通過ERK和AKT信號(hào)通路促進(jìn)肌源性細(xì)胞增殖并阻止其分化。

研究進(jìn)程

02?

SLC39A10在胃腺癌中表達(dá)升高，并與患者不良預(yù)后密切相關(guān)

我們首先使用癌癥基因組圖譜(TCGA) RNA-Seq數(shù)據(jù)集分析SLC39A和SLC30A家族成員在胃腺癌組織和正常胃組織或匹配的正常胃組織中的mRNA表達(dá)。結(jié)果顯示，與正常胃組織和匹配的正常胃組織相比，SLC39A1、SLC39A3、SLC39A4、SLC39A5、SLC39A6、SLC39A7、SLC39A8、SLC39A9、SLC39A10、SLC39A11、SLC39A13和SLC39A14在胃腺癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)。此外，我們發(fā)現(xiàn)SLC30A1, SLC30A5, SLC30A6和SLC30A7在胃腺癌組織中的表達(dá)水平顯著升高，而SLC30A4的表達(dá)水平顯著降低。接下來，我們利用TCGA數(shù)據(jù)庫研究了這些差異表達(dá)基因與胃腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)只有SLC39A10的表達(dá)升高與患者生存不良之間存在顯著關(guān)系。對(duì)GSE15459和GSE62254數(shù)據(jù)集的分析也支持這一關(guān)系。利用TCGA數(shù)據(jù)庫，我們還觀察到SLC39A10表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期呈正相關(guān)。接下來，我們利用TCGA數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步分析了SLC39A10在不同組織學(xué)類型胃癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)除了一些類型由于缺乏對(duì)照對(duì)象而沒有進(jìn)行分析，在大多數(shù)彌漫型和腸型胃腺癌中，SLC39A10在癌組織中的表達(dá)高于非癌組織。并通過qRT-PCR分析和IHC染色檢測(cè)了這些組織中SLC39A10的表達(dá)。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了SLC39A10在癌組織中的表達(dá)高于對(duì)照組織。

SLC39A10表達(dá)升高與胃癌患者不良臨床預(yù)后的相關(guān)性

研究成果

03?

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)SLC39A10的高表達(dá)在胃癌中很常見，并且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。通過一系列的體外和體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)，我們證明了SLC39A10與c-Myc形成一個(gè)惡性循環(huán)，通過促進(jìn)Zn2+外排并隨后激活CK2介導(dǎo)的MAPK/ERK和PI3K/AKT信號(hào)通路來發(fā)揮其致癌作用。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明SLC39A10是胃癌治療的潛在靶點(diǎn)，靶向CK2可能是SLC39A10高表達(dá)胃癌患者的另一種治療策略。

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